椰醛的性質

無色液體，具有強烈的椰子香氣。溶于乙醇、丙二醇、乙醚和大多數(shù)非揮發(fā)性溶劑，不溶于水和甘油。

γ-壬內(nèi)酯的結構式

椰醛的制備

由庚醛與丙二酸反應制得壬烯酸，再內(nèi)酯化，經(jīng)萃取、洗滌、蒸餾制得。

椰醛的用途

用作椰子香精的主香劑，還用于調配奶油、杏仁、桃子、櫻桃、堅果、熱帶水果等香精。在烘烤食品中使用量為55 mg/kg；糖果中33 mg/kg；布丁類中28 mg/kg;口香糖中15 mg/kg；冷飲中14mg/kg；軟飲料中11 mg/kg。

RIFM香精成分安全評估，γ-壬內(nèi)酯(γ-nonalactone), CAS注冊號104-61-0

RIFM對γ-壬內(nèi)酯的遺傳毒性、重復劑量毒性、發(fā)育和生殖毒性、局部呼吸毒性、光毒性/光致敏性、皮膚致敏性和環(huán)境安全性進行了評估。數(shù)據(jù)表明，γ-壬內(nèi)酯沒有遺傳毒性。模擬物γ-己內(nèi)酯(CAS # 695-06-7)的讀取數(shù)據(jù)提供了重復劑量和發(fā)育毒性終點的計算MOE >100。使用Cramer Class I材料的TTC評估生殖和局部呼吸毒性終點，γ-壬內(nèi)酯暴露低于TTC(分別為0.03 mg/kg/天和1.4 mg/天)。來自4-羥基-3-甲基辛酸內(nèi)酯(CAS # 39212-23-2)和(+/-)3-甲基-γ-癸內(nèi)酯(CAS # 67663-01-8)的數(shù)據(jù)表明，在當前聲明的使用水平下，γ-壬內(nèi)酯沒有對皮膚致敏的安全問題。根據(jù)紫外光譜評價光毒性/光致敏終點；γ-壬內(nèi)酯并不會引起光毒性/光過敏。對環(huán)境終點進行評價；根據(jù)IFRA環(huán)境標準，γ-壬內(nèi)酯其風險商數(shù)<1，基于其目前在歐洲和北美的使用量(即PEC/PNEC)，被認為是對環(huán)境友好的化合物。

對映選擇性，催化一鍋法合成γ-丁內(nèi)酯基芳香劑

在自然界中，γ-丁內(nèi)酯核心結構在許多具有多種生物活性的天然產(chǎn)物中被發(fā)現(xiàn)，如抗生素、抗腫瘤、抗真菌和細胞抑制特性(圖1)。因此，它們也被用作合成的結構單元，但也用于其他不包含這種結構基元的天然產(chǎn)物，例如生物堿或信息素。此外，γ-丁內(nèi)酯1(見圖2)被稱為香味和風味分子，使它們不僅適用于制藥，也適用于食品工業(yè)。

圖1 一些以γ-丁內(nèi)酯為基礎的食用香料、日用香料和天然產(chǎn)物的結構

一種常見的γ-丁內(nèi)酯是櫟內(nèi)酯(quercus lactone)(1c)(圖2)。櫟內(nèi)酯(1c)是酒精飲料中的一種風味化合物，是在天然調味過程中從橡樹中提取的。因此，它也被稱為威士忌內(nèi)酯(1c)。

圖2 櫟內(nèi)酯的結構

櫟內(nèi)酯(1c)存在的主要橡樹樹種是美洲櫟和法國櫟樹槲皮雷亞和櫟樹，但它也在少數(shù)的西班牙櫟樹中發(fā)現(xiàn)。Pollnitz等人在文獻中描述了某些橡木林中櫟內(nèi)酯(1c)的含量。其中，美國白橡木(quercus alba)中櫟內(nèi)酯的含量最高，其中反式內(nèi)酯(1c)的含量為6.65μg/g 橡木，順式內(nèi)酯(1c)的含量為86.0μg/g 橡木。櫟內(nèi)酯(1c)的天然立體異構體為(3S,4S)-和(3S,4R)-構型。它的味道和氣味主要是椰子味，帶有泥土味或芹菜味，這取決于內(nèi)酯的配置。[2]

如方案1所示，α、β-不飽和γ-酮酯2作為化學酶法合成取代γ-丁內(nèi)酯1的起始原料。采用Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反應直接合成相應底物。經(jīng)柱層析分離得到的(E/Z)混合物的含量為20-91%。hwe反應和相應的磷酸鹽的合成的更多細節(jié)在支持信息中描述。這些底物2的一般合成路線及其結構如方案2所示。α，β-不飽和γ-酮酯2的一鍋酶法轉化包括兩個順序的還原步驟，利用烯還原酶(ER)和醇脫氫酶(ADH)通過中間體4和5，然后是酸催化的內(nèi)酯化(方案1)。

方案1 一鍋酶法合成γ-丁內(nèi)酯

方案2 α,β-不飽和γ-酮酯2的合成路線

γ-壬內(nèi)酯的風味特性

椰子味，奶油狀的，蠟狀的，甜奶油狀的，油狀的，椰子狀的，甜的水果味，奶油狀的椰子味用途：用于熱帶水果混合物。

口味:奶油適用于椰子、桃、杏、香草、楓、蜂蜜和巧克力等口味。

椰子奶油:茴芹;椰子;脂肪;適用于:棕色堅果，棕色可可，棕色其他品種，牛奶，香草，水果紅色，水果黃色，熱帶水果，甜的其他品種，酒精。奶油狀，開胃，類似椰子和杏子。

γ-壬內(nèi)酯的藥理或生理活性

1、能拮抗可卡因誘導的渦蟲運動減弱的烷基γ-內(nèi)酯的最小結構要求

Baker等最近(2011)報道，天然環(huán)內(nèi)酯(cyclic lactone)、小白菊內(nèi)酯(parthenolide)和相關類似物可以阻止可卡因在渦蟲體內(nèi)誘導的行為效應的表達，而小白菊內(nèi)酯的γ-內(nèi)酯環(huán)是這種效應所必需的。在本研究中，我們測試了一系列不同鏈長(1-8個碳)的烷基γ-內(nèi)酯，以確定它們對200 μM可卡因誘導的渦蟲運動減弱的拮抗能力。含一個4個碳烷基鏈的γ-內(nèi)酯不影響渦蟲的運動，也不拮抗可卡因引起的運動減弱；只有化合物γ-壬內(nèi)酯(具有5個碳鏈長烷基鏈的γ-內(nèi)酯)能夠防止可卡因誘導的行為模式，而碳鏈較長的烷基內(nèi)酯也不能防止可卡因誘導的行為模式。因此，我們認為，在本實驗系統(tǒng)中，對抗可卡因作用的化合物家族的最佳結構特征是一個5個碳鏈長的烷基鏈γ-內(nèi)酯環(huán)。[3]

最近，有報道稱倍半萜內(nèi)酯(sesquiterpene lactone )，小白菊內(nèi)酯(parthenolide)和類似的分子(圖3)可以拮抗渦蟲屬(Dugesia genus)的可卡因誘導行為；此外，在這些研究中，確定了類似于小白菊內(nèi)酯的分子的γ-內(nèi)酯部分對其抗可卡因作用至關重要。γ-內(nèi)酯類化合物在自然界中分布廣泛。這些化合物中有許多天然存在于乳制品、水果和堅果等產(chǎn)品中，這些γ-內(nèi)酯結構被發(fā)現(xiàn)有助于它們特有的香味。事實上，這些化合物是煙草產(chǎn)品、香水和一些加工食品的常見添加劑。在目前的工作中，我們測試了一系列不同鏈長(1 - 8個碳，圖1)的烷基γ-內(nèi)酯對渦蟲體內(nèi)可卡因作用的拮抗能力。

圖3 單萜內(nèi)酯，相關倍半萜和可卡因。B. 本工作中討論的化合物。為了便于比較，γ-十二內(nèi)酯和單萜內(nèi)酯的碳原子被編號(見正文)。

在這項工作中，我們確定了烷基γ-內(nèi)酯類化合物的最佳結構特征，以對抗可卡因誘導的運動下降的渦蟲，是γ-內(nèi)酯部分，與一個5碳甲基尾連接在內(nèi)酯環(huán)的4位(γ-壬內(nèi)酯，圖3)。這與之前的工作一致，這類化合物中的內(nèi)酯環(huán)在本實驗系統(tǒng)中對其可卡因拮抗作用至關重要，然而，我們的結果表明，γ-內(nèi)酯部分不足以拮抗可卡因作用，因為其他測試的內(nèi)酯對可卡因都沒有活性。我們還確定了γ-壬內(nèi)酯對可卡因的作用是濃度依賴的，這表明γ-壬內(nèi)酯和可卡因在渦蟲體內(nèi)競爭一個特定的結合位點，可能是一個蛋白質靶點。根據(jù)我們的結果，一個可能證明相關的因素是，在我們的實驗中測試的γ-內(nèi)酯在位置4有一個手性碳原子，正如小白菊內(nèi)酯和相關化合物所具有的(圖3)。在自然界中，γ-內(nèi)酯主要被發(fā)現(xiàn)為4R異構體，然而，4S異構體也被發(fā)現(xiàn)。已知γ-內(nèi)酯部分的手性影響其芳香嗅聞特性。有趣的是，在單萜內(nèi)酯中4號位置的碳原子是以R形式存在的。我們已經(jīng)證實，這也適用于廣木香內(nèi)酯(costunolide)和sanantonin(圖1)，它們對可卡因具有活性，使用分子建模軟件如所述。手性可能被證明是γ-內(nèi)酯/可卡因相互作用的重要因素，特別是當這種相互作用發(fā)生在特定的蛋白質位點時，因此本工作的未來方向可能是探索手性對γ-內(nèi)酯與其可能靶點相互作用的影響。另外兩個考慮因素是溶解度和生物利用度問題，這是許多疏水化合物的共同特點。我們通過logP和摩爾溶解度兩個參數(shù)來估計實驗化合物的溶解度來解決這個問題。需要注意的是，測試化合物的實際水溶性將高于指示值，因為使用的實驗溶液(APW)含有0.1% (14 mM)的二甲基亞砜(DMSO)，這是一種確定的溶解度增強劑。三種較小的化合物(戊基-，己基-和庚基-γ-內(nèi)酯)在我們的實驗機體中不能誘導運動降低；他們也不能對抗所觀察到的可卡因效應。然而，這些化合物是最易溶解的。他們的生物利用度在這里沒有被確定。另一方面，較大的化合物(辛基-，壬基-，癸基-和十二基-γ-內(nèi)酯)能誘導渦蟲運動減弱，且呈濃度依賴性。有趣的是，在這四種化合物中，只有γ-壬內(nèi)酯能夠拮抗寄生蟲體內(nèi)可卡因的作用；這種緩解依賴于濃度。在辛基、癸基和十二基-γ-內(nèi)酯的情況下，溶解度和生物利用度不是問題，因為它們都顯示出運動減弱效應。我們將我們的數(shù)據(jù)用以假設在我們的實驗系統(tǒng)中可卡因和γ-壬內(nèi)酯具有共同或重疊的結合位點的證據(jù)。烷基鏈長等于5個碳的γ-內(nèi)酯本身降低了能動性，但它們對可卡因沒有活性，這一事實多少讓人想起在某些類型的全麻分子中觀察到的切斷效應。切斷效應是指同源系列化合物(例如正構烷烴或正構烷烴等)的麻醉效力的增加，達到在較高分子量化合物中觀察到的麻醉效果下降(甚至完全喪失)的程度。這種效應經(jīng)常被用來估計蛋白質靶點的分子尺寸，但其他的解釋，包括麻醉化合物與膜的相互作用，而不是蛋白質，已被提出。有可能，我們正在觀察的機制類似于我們的γ-內(nèi)酯/可卡因實驗中的切斷效應。有趣的是，脊椎動物中檢測到的最大內(nèi)酯，十二內(nèi)酯，是單胺轉運體超家族，包括多巴胺轉運體(DAT)、血清素轉運體(SERT)和去甲腎上腺素轉運體(NET)等。可卡因主要與DAT相互作用。利用渦蟲S. mediterranea數(shù)據(jù)庫，我們發(fā)現(xiàn)了電壓門控離子通道和神經(jīng)遞質轉運蛋白的同源物。對我們的結果最簡單的解釋是可卡因與渦蟲體內(nèi)的一個或多個目標蛋白相互作用。其他實驗室已經(jīng)證明，多巴胺能神經(jīng)元調節(jié)渦蟲的運動和行為。Nishimura等人(2007)證明，當再生的日本渦蟲(Dugesia japonica)中酪氨酸羥化酶(一種合成多巴胺所必需的酶)的表達被抑制時，完全再生的渦蟲的正常運動就會減少。此外，在相同的工作中，作者表明，當酪氨酸羥化酶受到抑制時，甲基苯丙胺誘導的多運動也受到抑制。與可卡因一樣，甲基苯丙胺抑制多巴胺轉運體，盡管機制略有不同。這為進一步研究提供了另一個方向。我們可以使用RNA干擾(RNAi)技術，該技術已成功應用于渦蟲研究，以抑制已建立的可卡因靶蛋白的表達，如單胺轉運體。利用這些技術，我們可以檢測可卡因和本工作中研究的含內(nèi)酯化合物在渦蟲中的作用，這些候選靶蛋白的表達受到抑制，有可能深入了解具體的分子作用機制。

綜上所述，γ-內(nèi)酯類化合物是探索可卡因在生物系統(tǒng)中的作用的新工具。在這項工作中，我們確定了這類化合物的一系列重要的結構特征，這可能證明對設計新的可卡因拮抗劑很重要。此外，我們還提供了額外的證據(jù)，證明渦蟲在藥理研究中作為動物模型的有效性。

2、澳大利亞紅葡萄酒中幾種4-烷基取代γ-內(nèi)酯的氣味檢測閾值及對映體分布

合成了γ-辛內(nèi)酯(1)、γ-壬內(nèi)酯(2)、γ-癸內(nèi)酯(3)和γ-十二內(nèi)酯(4)的各個對映體。(R)系列的對映體是由L-谷氨酸通過脫氨和還原成(S)-5-氧代-2-四氫呋喃甲醛(S)-7的策略制備的。不同長度的側鏈是通過一系列的Wittig反應引入的，所使用的磷化物的選擇不同。氫化后得到最終的γ內(nèi)酯1-4。(S)系列的對映體是以類似的方式從d-谷氨酸開始制備的。通過應用ASTM方法E 679，由25名成員組成的小組，確定了所有8種對映體在 "盒裝袋 "干紅葡萄酒中的香氣檢測閾值。確定的最低閾值是(R)-十二內(nèi)酯(4)的8微克/升，而(R)-壬內(nèi)酯(2)的最高閾值是285微克/升。除γ-癸內(nèi)酯（3）外，同一內(nèi)酯的兩種對映體之間的香氣檢測閾值存在統(tǒng)計學上的顯著差異（在5%的水平）。為量化內(nèi)酯1-4而開發(fā)的穩(wěn)定同位素方法已被擴展到手性相色譜（Rt-betaDEXcst毛細管柱）中使用，可以對單個對映體進行量化。γ-辛內(nèi)酯（1）和γ-壬內(nèi)酯（2）在7種酒中的對映體分布以及γ-壬內(nèi)酯（2）在34種紅葡萄酒中的對映體分布被確定；除了少數(shù)例外，γ-壬內(nèi)酯（2）的（R）對映體在分析的干紅葡萄酒和貴腐(botrytized)白葡萄酒中比其（S）對映體更為普遍。在貴腐白葡萄酒中，γ-辛內(nèi)酯（1）的情況也是如此。

本研究選用了四個烷基取代γ-內(nèi)酯的(R)和(S)對映體

參考文獻：

[1] Api AM, Belmonte F, Belsito D, Biserta S, Botelho D, Bruze M, Burton GA Jr, Buschmann J, Cancellieri MA, Dagli ML, Date M, Dekant W, Deodhar C, Fryer AD, Gadhia S, Jones L, Joshi K, Lapczynski A, Lavelle M, Liebler DC, Na M, O'Brien D, Patel A, Penning TM, Ritacco G, Rodriguez-Ropero F, Romine J, Sadekar N, Salvito D, Schultz TW, Sipes IG, Sullivan G, Thakkar Y, Tokura Y, Tsang S. RIFM fragrance ingredient safety assessment, γ-nonalactone, CAS Registry Number 104-61-0. Food Chem Toxicol. 2019 Dec;134 Suppl 2:110905. doi: 10.1016/j.fct.2019.110905. Epub 2019 Oct 25. PMID: 31669595.

[2] Kumru, Ceyda; Classen, Thomas; Pietruszka, Joerg (2018). Enantioselective, Catalytic One-Pot Synthesis of γ-Butyrolactone-Based Fragrances. ChemCatChem, 10(21),4917–4926. doi:10.1002/cctc.201801040.

[3] Debra Baker, Sean Deats, Peter Boor, James Pruitt, Oné R. Pagán, Minimal structural requirements of alkyl γ-lactones capable of antagonizing the cocaine-induced motility decrease in planarians, Pharmacology Biochemistry and Behavior,2011,100(1),174-179,doi.10.1016/j.pbb.2011.08.013.

[4] Cooke Née Brown, Rachel C, Katryna A. van Leeuwen, Dimitra L Capone, Richard Gawel, Gordon M. Elsey and Mark A. Sefton. “Odor detection thresholds and enantiomeric distributions of several 4-alkyl substituted gamma-lactones in Australian red wine.” Journal of agricultural and food chemistry 57 6 (2009): 2462-7 .